약학과 권소희 교수팀, KDM5B–DUSP4 축 및 단백질 조절 기전 규명으로 약물 감수성 회복 전략 제시 - 국제 저명 학술지 ‘Signal Transduction and Targeted Therapy (IF 52.7)’ 게재 |
[사진. (왼쪽부터) 약학과 권소희 교수, 유정 박사]
난치성으로 알려진 난소암이 왜 시스플라틴에 내성이 생기는지 우리 대학교 연구진이 그 분자적 원인을 규명했다.
난소암은 여전히 시스플라틴(cisplatin)과 같은 백금 기반 항암치료가 1차 표준치료로 사용되지만, 시간이 지날수록 많은 환자에서 약물 내성이 발생해 치료를 어렵게 만든다. 그동안 내성의 원인으로 후성유전학적(epigenetic) 이상이 지목돼 왔지만, 실제로 어떤 분자 메커니즘이 이를 유도하는지에 대한 정밀한 연구는 부족했다.
약학대학 약학과 권소희 교수 연구팀은 이번 연구를 통해, 난소암 세포가 시스플라틴에 저항성을 획득하는 과정의 핵심 조절자로 히스톤 탈메틸화 효소 KDM5B가 작용한다는 사실을 밝혔다. 특히 같은 계열 효소인 KDM5A와는 달리, KDM5B의 과발현이 시스플라틴 내성 및 종양 진행과 강하게 연관되어 있음을 확인했다.
연구팀은 RNA-sequencing 및 ChIP-seq 분석을 통해 KDM5B가 DUSP4 유전자의 프로모터에서 H3K4me3를 제거한다는 사실을 발견했다. 이 변화는 세포 내 MAPK 신호전달 경로를 활성화시켜 암세포가 시스플라틴에 견디도록 만든다. 즉, KDM5B가 DUSP4를 억제함으로써 항암제 내성을 촉진하는 것이다.
또한 연구팀은 KDM5B 단백질이 단순히 많이 만들어지는 것이 아니라, 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)에 의해 정교하게 조절된다는 점도 밝혀냈다. 여기에는 USP7, HIPK1, FBXW7 세 가지 단백질이 관여한다. 이들 단백질의 상호작용이 무너지면 KDM5B가 비정상적으로 축적되어 내성이 강화된다. 특히 KDM5B와 USP7을 동시에 표적했을 때 종양 성장은 크게 억제되었고, 시스플라틴에 대한 감수성이 현저히 회복됐다.
이번 연구는 난소암에서 시스플라틴 내성을 유도하는 새로운 분자 축인 KDM5B–DUSP4–MAPK 경로와 이를 조절하는 UPS 단백질 네트워크를 최초로 규명했다는 점에서 의미가 크다.
[그림 1. 시스플라틴 내성 난소암(왼쪽)과 시스플라틴 민감성 난소암(오른쪽)의 작용 기전을 한눈에 보여주는 모식도.]
연구팀은 "KDM5B와 USP7을 동시에 표적하는 치료 전략이 기존 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 접근법이 될 수 있다"고 밝혔다. 이번 발견은 향후 난소암 치료에서 정밀 표적 치료 전략 개발에 중요한 분자적 근거를 제공할 것으로 기대된다.
이번 연구는 한국연구재단(NRF) 중견연구자 지원사업, 대학중점연구소지원, BK21 사업의 지원을 받아 수행됐으며, 유정 박사(약학과) 단독 제1저자로 참여했다. 연구 결과는 국제 저명 학술지 Signal Transduction and Targeted Therapy (Impact Factor 52.7, JCR 상위 0.2%)에 게재됐다.
- 논문제목: Ubiquitin-mediated stabilization of KDM5B drives chemoresistance via repression of dual-specificity phosphatase 4 in ovarian cancerhttps
